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Systematischer Vergleich der Inflammatorische Aktivität und Targeting der Extrazellulärmatrix bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen.

Entzündliche Aktivität und targeting der Extrazellulärmatrix bei chronisch-entzündlichen Darmkrankheiten

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Projektinhalt

Colitis ulcerosa und Morbus Crohn sind die Hauptformen chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen. Eine optimale Behandlung dieser Erkrankungen benötigt eine sichere Diagnose und Verlaufskontrolle. Gerade beim Morbus Crohn stellt die Magnetresonanztomographie (MRT) das heutige Mittel der Wahl dar, da sie Informationen über extraluminale Komplikationen und extraintestinale Manifestationen liefert. Komplikationen wie Fibrose, Narbenbildung und Stenose werden durch eine massive Umbildung der Extrazellulärmatrix verursacht. Diese Veränderungen rechtzeitig zu erkennen, bleibt weiterhin anspruchsvoll. Eine frühe Vorhersage dieser schädlichen Akkumulation der Extrazellulärmatrix würde nicht nur eine verbesserte Überwachung des Krankheitsverlaufs ermöglichen, sondern auch die Entwicklung von Strategien für eine personalisierte Behandlung.
Daher wird das TP B06 neuartige Stragien entwickeln, um die Extrazellulärmatrix als integralen Teil der Mikroumgebung von Immunzellen in intestinalen Entzündungen zu adressieren. Die Extrazellulärmatrix umgibt nicht nur die Immunzellen, sondern beeinflusst diese auch (und umgekehrt).
Um die Effekte der Immunzellen auf die Umbildung der Extrazellulärmatrix im Morbus Crohn zu untersuchen, wird das TP B06 in vivo zugängliche GlucosaminoglyKane (GAG) innerhalb der Extrazellulärmatrix untersuchen. Diese GAG zeichnen Prozesse in der intestinalen Entzündung und in der Umbildung der Extrazellulärmatrix aus. Die in vivo-Bildgebung von Mausmodellen in Kombination mit der Endoskopie und Histologie in Maus und Mensch wird verschiedene Zusammensetzungs- und Verteilungsmuster der GAG in intestinalen Entzündungen aufdecken sowie die Akkumulation von Extrazellulärmatrix. Langfristig werden auf GAG-bezogene Kriterien die Entwicklung nicht-invasiver Verfahren zur Vorhersage von Komplikationen bei Morbus Crohn unterstützen sowie Behandlungsmöglichkeiten bieten, die schädliche Extrazellulärmatrix angreifen und somit eine Rationale für die individuelle Behandlung bieten. Unter Verwendung relevanter Mausmodelle intestinaler Entzündung im Vergleich zur menschlichen Erkrankung wird das TP B06 folgendes Programm bearbeiten:
1.    Charakterisierung der Verteilungsmuster von VSOP in vivo im gesunden Darm für die Korrelation der lokalen Verteilung von GAG und Immunzellen.
2.    Bestätigung der GAG-spezifischen Bindung von VSOP in intestinalen Geweben ex vivo.
3.    Systematischer Vergleich der VSOP-Bindung mit der GAG-Zusammensetzung in vivo in entzündeten und nicht-entzündeten Geweben unter Verwendung von Mausmodellen intestinaler Entzündung.
4.    Korrelation intestinaler GAG und Immunzellverteilung mit dem klinischen Krankheitsstatus in situ bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen.
5.    Analyse der entzündungsabhängigen Zusammensetzung der GAG in der intestinalen Extrazellulärmatrix in situ.

Unser Team

Projektleitung:
Priv.-Doz. Dr. rer. medic. Anja Kühl
Prof. Dr. med. Britta Siegmund

Doktoranden (PhD) und Postdoktoranden (PostDoc):
Laura Golusda (PhD)
Dr. rer. nat. Daniela Paclik (PostDoc)
Dr. rer. nat. Katja Dahlke (PostDoc)

© Charité - Universitätsmedizin Berlin

Publikationen

  • Garczyńska K, Tzschätzsch H, Kühl AA, Morr AS, Lilaj L, Häckel A, Schellenberger E, Berndt N, Holzhütter HG, Braun J, Sack I, Guo J. Changes in Liver Mechanical Properties and Water Diffusivity During Normal Pregnancy Are Driven by Cellular Hypertrophy. Front Physiol. 2020 Nov 23;11:605205. doi: 10.3389/fphys.2020.605205. PMID: 33329058; PMCID: PMC7719759.
  • Mikuda N, Schmidt-Ullrich R, Kärgel E, Golusda L, Wolf J, Höpken UE, Scheidereit C, Kühl AA, Kolesnichenko M. Deficiency in IκBα in the intestinal epithelium leads to spontaneous inflammation and mediates apoptosis in the gut. J Pathol. 2020 Jun;251(2):160-174. doi: 10.1002/path.5437. Epub 2020 May 29. PMID: 32222043.
  • Golusda L Small particles going big. Phenotype, 35: 16-17, 2020
  • Ziegler JF, Böttcher C, Letizia M, Yerinde C, Wu H, Freise I, Rodriguez-Sillke Y, Stoyanova AK, Kreis ME, Asbach P, Kunkel D, Priller J, Anagnostopoulos I, Kühl AA, Miehle K, Stumvoll M, Tran F, Fredrich B, Forster M, Franke A, Bojarski C, Glauben R, Löscher BS, Siegmund B, Weidinger C. Leptin induces TNFα-dependent inflammation in acquired generalized lipodystrophy and combined Crohn's disease. Nat Commun. 2019 Dec 10;10(1):5629. doi: 10.1038/s41467-019-13559-7. PMID: 31822667; PMCID: PMC6904732.
  • Albrecht J, Polenz D, Kühl AA, Rogasch JMM, Leder A, Sauer IM, Babos M, Mócsai G, Beindorff N, Steffen IG, Brenner W, Koziolek EJ. Diffusion-weighted magnetic resonance imaging using a preclinical 1 T PET/MRI in healthy and tumor-bearing rats. EJNMMI Res. 2019 Feb 22;9(1):21. doi: 10.1186/s13550-019-0489-6. PMID: 30796555; PMCID: PMC6386759.
  • Schmidt F, Dahlke K, Batra A, Keye J, Wu H, Friedrich M, Glauben R, Ring C, Loh G, Schaubeck M, Hackl H, Trajanoski Z, Schumann M, Kühl AA, Blaut M, Siegmund B. Microbial Colonization in Adulthood Shapes the Intestinal Macrophage Compartment. J Crohns Colitis. 2019 Sep 19;13(9):1173-1185. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjz036. PMID: 30938416.